雄黄（realgar）为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷（As2S2），又称作石黄、黄金石、鸡冠石，为深红色或橙红色块状或粒状集合体，质脆，易碎，断面具树脂样光泽[1]。雄黄是中国传统中药，始载于《神农本草经》，之后被《名医别录》《唐本草》《本草纲目》等历代主要本草文献记载，在中医临床上的应用已有两千多年的历史。雄黄在当代仍然为常用中药，自1963年以来被历版《中国药典》收载。2015年版《中国药典》一部记载“雄黄味辛性温，有毒。归肝、大肠经。具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟之功效，主要用于治疗痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫、疟疾等症；0.05 ～0.1 g，入丸散用。外用适量，熏涂患处。”国际卫生组织早在1981年将砷认定为人类致癌物[2]。国务院在《医疗用毒性药品管理办法》中特别载明含砷中药雄黄为28 种毒性中药之一。雄黄及含雄黄成方制剂的毒性和安全性也一直备受关注。本文对近年来雄黄砷毒性的研究进展进行综述，为其深入研究提供参考。

1 脏器毒性

毒性试验按照实验动物对药物的暴露时间可分为4 种类型：急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。急性毒性试验是指少于24 h 的暴露或给药的毒性研究，亚急性毒性试验为给药在1 个月或小于1个月的毒性试验，亚慢性毒性试验是指给药在1 个月到3 个月之间的毒性试验，慢性毒性试验为给药时间长于3 个月的毒性试验[3]。

1.1 急性毒性

一项雄黄对昆明小鼠的急性毒性研究结果显示，一次性灌胃给药（600 mg·kg－1），8 h 后取肝、肾组织，雄黄可造成小鼠部分肝细胞水肿及肾小管个别上皮细胞轻度水肿[4]。研究人员在纳米雄黄对小鼠的急性毒性研究中发现，纳米雄黄对小鼠的半数致死量为309.72 mg·kg－1。死亡小鼠可见双肺、肝脏弥散性充血，脾脏肿大发黑，小肠壁弥漫性充血，小肠胀气，部分肠道肿胀、发黑坏死[5]。另一项纳米雄黄对小鼠的急性毒性研究结果显示，纳米雄黄（62.05、78.13 mg·kg－1）对小鼠肝脏有明显的毒副作用，可引起肝脏颗粒变性、肝细胞坏死及中毒性肝硬变，且肝脏的病变程度与药物剂量有关[6]。与传统雄黄相比，纳米雄黄比表面积增加、黏附性增强，其吸收速度和程度显著提高，生物利用度亦显著增加，故同等剂量下纳米雄黄的体内外活性及毒性均高于传统雄黄[7]。

1.2 亚急性毒性

一项研究通过测定大鼠灌胃服用雄黄1 周后N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、碱性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）等生化指标的变化，来探讨雄黄对肝肾功能的影响。结果显示不同剂量雄黄对ALP、NAG、AST 和BUN 水平的影响以高剂量（3.738 g·kg－1）最大，中剂量（1.869 g·kg－1）次之，低剂量（0.935 g·kg－1）最小。而各剂量组间ALT 与Cr 水平差异无统计学意义，从而得出在该实验剂量范围内雄黄可造成大鼠肾小管上皮细胞的损伤和肝脏损伤，但没有影响到大鼠肾脏的排泄能力的结论[8]。张秀娟等[9]发现小鼠灌胃服用雄黄3周后，肝功能出现明显变化，低、中、高剂量组（0.1、0.2、0.4 g·kg－1）小鼠血清中的ALT、AST、ALP 和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）的活性较空白组均明显升高，提示雄黄对小鼠肝脏结构和功能造成损伤。

中药毒性的评价很难用单一器官或组织的毒性反应来衡量，尿液、血浆等体液中终端内源性代谢物反映的是机体各种细胞、组织和器官功能状态的总和。代谢组学通过系统考察内源性代谢物组的变化来评价中药的毒性，是中药毒性研究的新思路[10]。Wei 等[11]采用代谢组学的方法研究雄黄（1 g·kg－1）对大鼠肝、肾的亚急性毒性（21 d）发现，雄黄造成了大鼠尿液中三羧酸循环中间产物、酮体浓度升高，血糖和肝糖原浓度降低，说明雄黄可对大鼠机体能量代谢产生影响；与空白组大鼠相比，雄黄组大鼠血清和肝组织水提液中胆碱、甜菜碱和肌酸浓度显著升高，说明雄黄可造成大鼠胆碱代谢紊乱；雄黄组大鼠血清中谷氨酸及甲硫氨酸浓度显著升高，丙氨酸浓度显著降低，说明雄黄对大鼠氨基酸代谢造成影响。Huang 等[12]的研究也得到了类似的实验结果。

一项纳米雄黄对大鼠肾脏毒性机制的研究发现，纳米雄黄（1.0 g·kg－1）可造成大鼠肾脏匀浆样本中半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸等32 个代谢物含量较对照组发生明显改变，经代谢通路分析显示纳米雄黄对肾脏的毒性机制可能与干扰氨基酸和脂质代谢有关[13]。另一项纳米雄黄对大鼠肝脏毒性机制的代谢组学研究结果显示，纳米雄黄组大鼠（1.0 g·kg－1）血清及肝脏匀浆样本中胆固醇、硬脂酸、油酸等内源性物质含量较空白组大鼠明显升高，琥珀酸、柠檬酸、花生四烯酸等代谢物的含量明显降低，说明纳米雄黄对大鼠肝脏毒性机制与影响脂质代谢及能量代谢相关[14]。